首次發作的精神病症患者，已有神經認知較差與菸鹼酸紅腫反應較弱的特徵

首次發作的精神病症 (psychosis) 患者，雖然猶在病程初期，但他們在神經認知上的表現，相較於健康對照組，已經出現明顯的減損。患者皮膚對於菸鹼酸（Niacin）貼片，並不會像健康對照組有明顯的紅腫反應。相較於來自單發性家庭或多發性家庭的思覺失調症患者，首次發作精神病症患者的神經認知表現減損程度較為輕微，然而他們菸鹼酸反應異常的程度則比來自單發性家庭思覺失調症患者更為明顯，但與來自多發性家庭的患者相似。在這群首次發作精神病症患者中，患者的神經認知表現程度與臨床症狀的嚴重度存在相關性。這個臺灣北部的前瞻式世代研究樣本，富含首次發作精神病症患者在病程初期的多項量性測量和臨床特徵，有助於未來進行後續追蹤與多重體學研究的探討。這些發現是由陳為堅特聘教授/特聘研究員所領導的臺大醫學校區與國家衛生研究院之研究團隊最新的研究成果，剛於今年2月22日在BMC Psychiatry線上刊登 (圖1) (https://doi.org/10.1186/s12888-024-05598-2) 。

圖1: 論文的首頁

精神病症（包含思覺失調症、雙向情緒障礙症等）對於患者個人、醫療系統、和家庭社會皆會造成沉重負擔。從1990年代初開始，許多研究都致力於招募首次發作精神病症患者，以探索這些疾病的本質和發展過程。精神病症被認為有高度的遺傳度（heritability），以思覺失調症為例，遺傳度約為80%。許多臨床、神經心理學、和生物學特徵已被提出作為診斷或治療標誌，其中內表型（endophenotype）被認為能夠反映疾病的遺傳易感性（genetic susceptibility），也就是說內表型的盛行率不僅會在疾病患者中高於健康對照組，而且在患者的無罹病親屬中也會如此。

然而，現有之首次發作精神病症研究絕大多數仍以高加索族裔為研究對象，亞洲人族裔的研究數量相對有限。因此，研究團隊在台灣北部地區建立一個首次發作精神病症患者的研究世代，藉由仍在疾病初期的精神病症患者，探討他們身上的這些量化測量（包含可能的內表型）與外部對照組以及單發性或多發性的思覺失調症患者之間的差異，並評估這些量化測量與精神病症患者的基線臨床特徵是否有關。

研究團隊在2016至2019年間，成功徵求了80位首次發作精神病症的門診或住院患者，參與收案的單位包括醫學中心、地區醫院以及診所。這個世代研究樣本中，女性佔多數（58%）；63%的受試者教育程度為大專院校以上；僅有少數人有家族病史（11%），精神病症的診斷中最常見的為思覺失調症（45%）。大部分的受試者（59%）在招募時並未住院，這與過去台灣自1998年至2007年以及2001年至2017年間精神病首次入院率持續下降的研究結果相符。這些患者的疾病嚴重程度，若依照活性與負性症狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS）來看，總分介於輕度和中度之間（平均值為67.3。患者社交功能則是使用個人與社會功能量表（Personal and Social Performance Scale, PSP）來評量，顯示已存在障礙（平均值為61.8）。這些受試者從發病到開始接受治療（duration of untreated psychosis）的時間長度，平均值為132天，遠短於之前納入40個首次發作精神病症研究的統合分析中的平均值387.7天。因此，這個世代研究樣本提供了一個機會，可以在未受治療或疾病病程混淆的情況下，釐清可能的內表型與基線臨床特徵的關係。

本篇研究很重要旳研究略策，是將首次發作的精神病患者的神經認知表現和皮膚對於菸鹼酸的紅腫反應與健康對照組進行比較。在神經認知表現方面，透過校正年齡、性別的Z分數（Z-score）標準化，發現首次發作的精神病症患者相較於健康對照組其神經認知表現已出現明顯的減損：連續表現測驗（Continuous Performance Test, CPT）的所測量之持續注意力比健康對照組低約一個標準差；威斯康辛卡片分類測驗（Wisconsin Card Sorting Test, WCST）類別達標與持續性錯誤的表現則是比健康對照組差約0.4個標準差。首次發作的精神病患者相較於健康對照組，其皮膚對於菸鹼酸的紅腫反應不明顯（mean Z-score = −1.24）。而檢定這些測量之間的相互關係（inter-correlations），則發現神經認知表現間呈現高度（同一測量不同指標）至中度相關（CPT指標與WCST指標），神經認知表現與皮膚對於菸鹼酸的紅腫反應責無發現相關性。

研究團隊進一步將這些可能的內表型與來自單發性以及多發性家庭思覺失調症患者進行比較 (圖2)。結果發現神經認知表現的減損程度，呈現首次發作的精神病患者最輕微，來自單發性家庭的思覺失調症患者次之，而來自多發性家庭的思覺失調症患者最為嚴重。這樣的結果也呼應了過去的研究，思覺失調症和神經認知表現之間存在多基因重疊的現象。由於在這些首次發作的精神病症患者中僅有少數人有家族病史（11%），其神經認知表現的損傷程度仍比來自單發性家庭的思覺失調症患者輕微，研究團隊認為這也反應神經認知表現的損傷不僅是基因造成的影響，也可能與較長的病程有關（來自單發性家庭的思覺失調症患者的病程平均值為12.6年）。皮膚對於菸鹼酸的紅腫反應方面，首次發作的精神病患者紅腫不明顯的情況比來自單發性家庭的思覺失調症患者嚴重，而與來自多發性家庭的思覺失調症患者的程度相似，研究團隊推測這樣的現象可能是因為菸鹼酸的紅腫反應背後的機制與思覺失調症的遺傳因子不同，這個推測則需要未來更進一步的研究進行驗證。

圖2. 比較三組病人的量性測量之標準化分數。(來源: 原文的Fig. 1)

接著，研究團隊探討這些可能的內表型與基線臨床特徵的關係。其中只有神經認知表現與臨床特徵存在相關性：持續注意力（CPT測驗）與臨床特徵（包含正性症狀、負性症狀與較差的社會功能）均相關；抽象理解能力與適應性轉變能力（WCST）則只有與症狀相關（包含正性症狀和負性症狀）。基於神經認知表現與臨床特徵的相關性，研究團隊推測這些首次發作的精神病症患者隨這未來病程的演進，如果症狀嚴重程度加深，則他們的神經認知表現損傷可能基於這樣的相關性而惡化，進而達到來自單發性家庭的思覺失調症患者的神經認知表現損傷程度。而菸鹼酸的紅腫反應則並未發現與臨床特徵的相關性。

綜合這些研究結果，顯示台灣首次發作精神病症患者在病程初期，神經認知表現和皮膚對於菸鹼酸的紅腫反應已經呈現明顯的減損。其中神經認知表現與基線臨床特徵更存在相關性。由於這是一個研究團隊在台灣北部地區建立的首次發作精神病症患者世代研究，後續的臨床特徵追蹤以及多重體學研究角度的切入更有助於釐清菸鹼酸的紅腫反應背後的機制，以及提供首次發作精神病症的病因探討提供可能的生物標誌。

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